Меню

Производные имидазола как лекарственные средства ксилометазолин галазолин

Синтетические производные имидазола и имидазолина

К числу синтетических производных имидазола и имидазолина относятся лекарственные вещества: метронидазол, клонидина гидрохлорид (клофелин), нафазолина нитрат (нафтизин), ксилометазолина гидрохлорид (галазолин), клотримазол, кетоконазол.

Исходным продуктом синтеза метронидазола и других производных имидазола является этилендиамин или его амиды:

Во ВНИХФИ разработан оригинальный метод синтеза клонидина гидрохлорида из тетраметилтиурамдисульфида. Его хлорируют до N,N-диметил-N-дихлорметилениммоний хлорида и сочетают с 2,6-дихлоранилином, а затем действуют этилендиамином:

Нафазолина нитрат синтезируют по схеме:

По физическим свойствам производные имидазола и имидазолина (табл. 58.1) представляют собой белые кристаллические вещества, но могут иметь кремовый или желтоватый оттенок. Они отличаются друг от друга по растворимости. Клонидина гидрохлорид, нафазолина нитрат и ксилометазолина гидрохлорид растворимы или умеренно растворимы в воде. Метронидазол, клотримазол и кетоконазол (органические основания) мало растворимы или практически нерастворимы в воде. В этаноле трудно растворим метронидазол, остальные растворимы или легко растворимы. В эфире и хлороформе — практически нерастворимы или очень мало растворимы, за исключением ксилометазолина гидрохлорида, который умеренно растворим в хлороформе. Клотримазол растворим, а кетоконазол легко растворим в метиленхлориде.

58.1. Свойства производных имидазола и имидазолина

Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Metronidazole— метронидазол 1-(b-оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазол Белый или слегка зеленовато-желтоватого цвета кристаллический порошок со слабым запахом. Т. пл. 160–165°C. Темнеет на свету
Clonidine Hydrochloride— клонидина гидрохлорид (Клофелин) 2-(2’,6’-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорид Белый кристаллический порошок
Naphazoline Nitrate— нафазолина нитрат (Нафтизин) 2-(a-нафтилметил)-имидазолина нитрат Белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 167-170 °C
Xilometazoline Hydrochloride— ксилометазолина гидрохлорид (Галазолин) 2-(4-трет-бутил-2,6-диметилбензил)-имидазолина гидрохлорид Кристаллическое вещество от белого до слегка желтоватого цвета без запаха. Т. пл. 300 °C (с разложением)
Clotrimazole— клотримазол дифенил-(2-хлорфенил)-имидазолилметан Белый или желтоватый кристаллический порошок. Т. пл. 141-145 °C
Ketoconazole— кетоконазол 1-цис-1-ацетил-4-пара-4-[2-(2,4-дихлорфенил)-2-(имидазолилметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метоксифенилпиперазин Белый или почти белый кристаллический порошок. Т. пл. 148-152 °C

Подлинность лекарственных веществ устанавливают по ИК-спектрам. ИК-спектр метронидазола снимают после прессования в виде таблеток с бромидом калия в двух областях: 4000-1600 см –1 и 1600-400 см –1 . Они должны полностью совпадать по положению и интенсивностям полос с рисунком спектра, прилагаемым к ФС. Аналогичным образом поступают при установлении подлинности по ИК-спектрам других производных имидазола.

Для испытания подлинности производных имидазола и имидазолина используют УФ-спектрофотометрию. Так, 0,001%-ный спиртовой раствор метронидазола имеет максимум светопоглощения при длине волны 312 нм (E 1% 1см = 515 — 548). УФ-спектр 0,02%-ного водного раствора клонидина гидрохлорида имеет два максимума светопоглощения при 272 нм и при 280 нм и плечо от 263 до 267 нм. Для более достоверного установления подлинности клонидина гидрохлорида снимают также дифференциальный УФ-спектр поглощения щелочного раствора по отношению к кислому раствору. Он должен иметь максимум светопоглощения при 250±2 нм.

Характерный УФ-спектр у нафазолина нитрата, раствор которого в 0,01 М растворе хлороводородной кислоты имеет максимум поглощения при 270, 280, 287, 291 и 313 нм, минимумы поглощения при 247 и 273 нм, два плеча от 249 до 254 нм и от 254 до 263 нм, а также слабо выраженное плечо от 273 до 280 нм. Ксилометазолина гидрохлорид имеет максимум поглощения при 265 нм.

Для испытаний производных имидазола и имидазолина используют химические свойства, основанные на наличии в их молекулах третичного атома азота, нитрогруппы, атомов хлора, связанной хлороводородной и азотной кислот.

Подлинность клонидина гидрохлорида можно установить, используя реактив Драгендорфа, раствор ванадата аммония в концентрированной серной кислоте, цветную реакцию с нитропруссидом натрия в щелочной среде.

При нагревании смеси метронидазола с 4%-ным раствором гидроксида натрия происходит образование аци-соли. При этом появляется интенсивная красно-фиолетовая окраска, которая при добавлении хлороводородной кислоты переходит в желтую, а при последующем добавлении раствора щелочи возникает снова. Подлинность метронидазола устанавливают по образованию пикрата, температура плавления которого должна быть 148–153 °C.

Нитрогруппу в метронидазоле можно обнаружить (после гидрирования до аминогруппы) с помощью реакции азосочетания:

Возникает оранжево-красное окрашивание. Кроме b-нафтола, в качестве азосоставляющего компонента используют фенол, тимол, 8-оксихинолин, бензидин, а также 3-a, g-дикарбоксипропилроданин. Известна цветная реакция метронидазола, основанная на гидрировании водородом (цинковой пылью в кислой среде) и последующем взаимодействии с n-диметиламинобензальдегидом. Обе указанные цветные реакции используют для фотоколориметрического и спектрофотометрического количественного определения метронидазола в готовых лекарственных формах. Гидрированный метронидазол образует также окрашенные продукты с фурфуролом, бензальдегидом, ванилином, салициловым альдегидом.

Читайте также:  Если полидекса не помогает что капать

Клонидина гидрохлорид и ксилометазолина гидрохлорид дают положительные реакции на хлорид-ионы, а нафазолина нитрат — на нитрат-ион. Для обнаружения нитрат-ионов используют реакцию с раствором дифениламина в концентрированной серной кислоте: появляется синее окрашивание. Для испытания подлинности нафазолина нитрата используют цветную реакцию с 5%-ным раствором нитропруссида натрия и 1 М раствором гидроксида натрия. При последующем (через 10 мин) прибавлении 8%-ного раствора гидрокарбоната натрия появляется фиолетовое окрашивание. Положительную реакцию с нитропруссидом натрия дает также ксилометазолина гидрохлорид.

Из нафазолина нитрата после нейтрализации раствором гидроксида натрия извлекают эфиром основание нафазолина, которое после отгонки эфира, обезвоживания и высушивания должно иметь температуру плавления 118-120,5 °C. При действии бромной водой раствор нафазолина нитрата приобретает желтое окрашивание, которое при нагревании переходит в фиолетовое. С реактивом Марки раствор нафазолина нитрата приобретает серо-голубую окраску. После нагревания на водяной бане смеси водного раствора нафазолина нитрата с 1%-ным раствором ванадата аммония в концентрированной серной кислоте появляется ярко-зеленое окрашивание.

Для идентификации метронидазола используют ГЖХ-метод (по абсолютному и относительному времени удерживания) на приборе «Хром-5» со стеклянной колонкой, заполненной твердым носителем «Инертон AW» с нанесенной на него 5%-ной неподвижной жидкой фазой OV-101. Этот метод применяют и для количественного определения с использованием внутреннего стандарта метилстеарата.

При испытании подлинности ксилометазолина гидрохлорида, клотримазола и кетоконазола используют метод ТСХ, устанавливают значения Rf в выбранных системах растворителей и сравнивают со стандартными образцами тех же лекарственных веществ.

В клонидина гидрохлориде методом ТСХ определяют содержание примеси исходного продукта синтеза — 2,6-дихлоранилина (не более 0,1%). Испытание выполняют на пластинках Силуфол УФ-254 с СОВС примеси. Хроматографируют восходящим методом в системе растворителей метанол-тетрахлорметан (1:1). Пятна проявляют, используя реакцию азосочетания и сравнивают их величину и интенсивность.

Для количественного определения лекарственных веществ, производных имидазола и имидазолина используют различные варианты неводного титрования. Титрантом служит 0,1М раствор хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый). Метронидазол и нафазолина нитрат титруют в среде ледяной уксусной кислоты, гидрохлориды клонидина и ксилометазолина титруют в присутствии ацетата ртути (II). Клонидина гидрохлорид титруют также в смеси уксусного ангидрида и муравьиной кислоты с потенциометрическим окончанием. Ксилометазолина гидрохлорид можно оттитровать в смеси ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида, а при определении нафазолина нитрата к этой смеси прибавляют хлороформ. Конечную точку титрования устанавливают потенциометрическим методом. С потенциометрическим окончанием выполняют и неводное титрование кетоконазола, но в качестве растворителя используют смесь ледяной уксусной кислоты и метилэтилкетона (1:7)

Для количественного определения клонидина гидрохлорида используют меркуриметрический метод. Вначале подвергают щелочному гидролизу, нейтрализуют азотной кислотой (индикатор конго красный) и сумму хлоридов титруют 0,1М раствором нитрата ртути (II) до фиолетового окрашивания.

Фармакопея США рекомендует определять содержание клотримазола методом ВЭЖХ в подвижной фазе: метанол-однозамещенный фосфат калия (3:1). Детектируют при длине волны 254 нм, в качестве внутреннего стандарта используют тестостерона пропионат.

В лекарственных формах ФС рекомендует определять клотримазол титриметрическим методом с использованием титранта — 0,004 М раствора лаурилсульфата. Титруют в присутствии хлороформа с индикатором диметиловым желтым до ярко-розового окрашивания хлороформного слоя. Метронидазол в растворах для инъекций (по МФ) количественно определяют спектрофотометрическим методом в максимуме при 277 нм (растворитель — 0,1М раствор хлороводородной кислоты). Содержание рассчитывают по удельному показателю поглощения (377).

Хранят клонидина гидрохлорид по списку А, нафазолина нитрат, ксилометазолина гидрохлорид, метронидазол — по списку Б, в защищенном от света месте, а клотримазол и кетоконазол — в сухом, защищенном от света месте при комнатной температуре.

Производные имидазола относятся к различным фармакотерапевтическим группам.

Метронидазол используют для лечения алкоголизма, как противопротозойное средство для лечения трихомонадоза у женщин и мужчин (по 0,25 г). Клонидина гидрохлорид относится к числу гипотензивных средств и применяется при гипертониях разных форм в очень малых дозах (внутрь по 0,075 мг на прием, парентерально по 0,5-1,5 мл 0,01%-ного раствора). Нафазолина нитрат и ксилометазолина гидрохлорид — a-адреномиметические средства; вызывают сужение периферических сосудов, уменьшают гиперемию, отек и эксудацию слизистой носоглотки. Применяют их при воспалительных и аллергических заболеваниях полости горла и носа в виде 0,05 и 0,1%-ных растворов во флаконах-капельницах и 0,1%-ного аэрозоля. Клотримазол и кетоконазол — противогрибковые лекарственные средства. Клотримазол назначают только местно при различных формах микозов, урогенитальном кандидозе и др. в виде 1%-ного раствора, 1%-ной мази и интравагинальных таблеток по 0,1 г. Кетоконазол применяют внутрь в виде таблеток по 0,2 г для лечения и профилактики микозов.

Читайте также:  Ринонорм для детей фото

Производные 1,2,4-триазола

1,2,4-Триазол существует в 4H-форме и 1H-форме. Рентгеноструктурным анализом установлено, что предпочтительной из двух таутомерных форм является 1H-1,2,4-триазол.

Синтезируют производные 1,2,4-триазола путем конденсации в автоклаве диацилгидразинов с аммиаком:

Применяют флюконазол, производное 1,2,4-триазола (табл. 58.2), сходное по химической структуре и фармакологическому действию с клотримазолом и кетоконазолом.

Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Fluconazole— флюконазол (Дифлюкан) 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пропанол Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок

Флюконазол — белое или имеющее желтоватый оттенок кристаллическое вещество, практически нерастворимое в воде, умеренно растворимое в этаноле и хлороформе, растворимое в ацетоне, легко растворимое в метаноле.

Подлинность флюконазола подтверждают по совпадению полос поглощения ИК-спектров испытуемого и стандартного образцов, снятых в минеральном масле. УФ-спектр раствора флюконазола в 0,01М метанольном растворе хлороводородной кислоты, снятый в интервале длин волн 220-340 нм, должен иметь максимумы и минимумы поглощения при тех же длинах волн, что и УФ-спектр стандартного образца.

Наличие посторонних примесей в флюконазоле устанавливают методами ТСХ (аминотриазол, триазол и другие неидентифицированные примеси — не более 0,6%), ВЭЖХ (четвертичная соль флюконазола и другие — не более 0,6%), ГЖХ (изопропанол).

Для количественного определения используют неводное титрование в среде ледяной уксусной кислоты с потенциометрическим окончанием. Альтернативным методом количественного определения ФС рекомендует ВЭЖХ в подвижной фазе, включающей ацетонитрил и фосфатный буферный раствор (pH 4,0).

Хранят флюконазол по списку Б, в плотно укупоренной таре, защищенной от света, при температуре не выше 30 °C.

Флюконазол — противогрибковое средство, его назначают для лечения криптококкоза, в т.ч. у больных СПИДом и при других иммунодефицитных состояниях, а также при различных формах кандидоза. Назначают внутрь в капсулах по 0,05; 0,1; 0,15 и 0,2 г или в виде 0,2%-ного раствора внутривенно.

источник

Галазолин® (0,1% по 10 мл)

Инструкция

Торговое название

Галазолин®

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Состав

активное вещество – ксилометазолина гидрохлорид 0,5 мг и 1 мг,

вспомогательные вещества: сорбитол, натрия гидрофосфата додекагидрат, натрия дигидрофосфата моногидрат, динатрия эдетат, натрия хлорид, бензалкония хлорид раствор 50%, вода очищенная.

Описание

Прозрачная, бесцветная или почти бесцветная жидкость

Фармакотерапевтическая группа

Антиконгестанты и другие назальные препараты для местного применения. Симпатомиметики.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Начало действия ксилометазолина наступает через 5-10 минут и продолжается в течение 10 часов.

При нанесении на слизистую оболочку носа препарат вызывает местное сужение сосудов. Обычно не всасывается в клинически значимых количествах и не оказывает системное действие.

Фармакодинамика

Ксилометазолин является производным имидазола с симпатомиметическим действием.

Непосредственно стимулирует α-адренергические рецепторы.

При применении на слизистую оболочку препарат вызывает сужение сосудов, устраняет отек и гиперемию слизистой оболочки носоглотки, уменьшает количество секрета.

Показания к применению

В комплексной терапии при

— остром рините (насморке) вирусного или бактериального генеза

— остром или хроническом, рецидивирующем воспалении придаточных пазух носа

— остром воспалении среднего уха — с целью восстановления проходимости слуховой трубы

Способ применения и дозы

В целях гигиены одна упаковка должна быть предназначена только одному пациенту.

Галазолин® 0,05%, капли назальные

1 капля содержит 0,025 мг ксилометазолина гидрохлорида.

Читайте также:  Как правильно закапывать назонекс детям

0,05 % капли в нос для детей, в возрасте от 2 до 12 лет:

По 1-2 капли в каждый носовой ход, 1 или 2 раза в день, каждые 8-10 часов.

Не следует применять более 3 раз в день, в каждый носовой ход.

Курс лечения не должен превышать 3-5 дней.

Галазолин® 0,1%, капли назальные

1 капля содержит 0,05 мг ксилометазолина гидрохлорида.

0,1 % капли в нос для взрослых и детей старше 12 лет:

По 2-3 капли в каждый носовой ход, каждые 8-10 часов.

Не следует применять более 3 раз в день, в каждый носовой ход.

Курс лечения не должен превышать 3-5 дней.

Побочные действия

— раздражение и сухость слизистой оболочки носоглотки, жжение в носу и горле, чихание

— аллергические реакции (одышка, отек Квинке)

Очень редко системные реакции

— тошнота, головная боль, слабость, утомление, сонливость

— сердцебиение, повышение артериального давления (особенно у лиц с заболеваниями сердечно-сосудистой системы)

— при частом или длительном применении возможно раздражение или сухость слизистых носа, атрофия слизистой носа.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к компонентам препарата

— хирургические вмешательства на мозговых оболочках

— детский возраст до 2 лет (для 0,05%)

— детский возраст до 12 лет (для 0,1%)

Лекарственные взаимодействия

При совместном применении с трициклическими антидепрессантами и ингибиторами МАО может привести к повышению артериального давления. Не следует принимать препарат во время лечения данными лекарственными препаратами.

Следует избегать одновременного использования ксилометазолина вместе с другими симпатикомиметиками (например, эфедрином, псевдоэфедрином) из-за суммарного действия.

Особые указания

Капли Галазолин® 0,05% не следует назначать детям младше 2 лет.

У малых детей может наступить возбуждение или затруднение засыпания. Если наступят такого рода симптомы, необходимо прекратить прием лекарственного препарата.

Не следует применять препарат у пациентов с хроническим или вазомоторным ринитом, поскольку у них отмечается тенденция к применению препарата дольше 5 дней. Продолжительное применение лекарственного препарата может привести к вторичному расширению кровеносных сосудов и впоследствии к ятрогенному риниту (rhinitis medicamentosa). Причиной данного заболевания, наиболее правдоподобно, является угнетение высвобождения норадреналина из нервных окончаний посредством возбуждения пресинаптических α2-рецепторов.

С осторожностью применять у пациентов с артериальной гипертонией, стенокардией и другими болезнями сердечно-сосудистой системы, сахарным диабетом, гиперплазией предстательной железы, гипертиреозом, атеросклерозом, тахикардией.

Не следует превышать рекомендуемые дозы, особенно у детей и пожилых людей.

В связи с содержанием бензалкония хлорида, препарат может вызвать раздражение слизистой оболочки носоглотки.

Беременность и период лактации

Лекарственный препарат не следует применять при беременности.

Нет данных, касающихся выделения ксилометазолина с грудным молоком.

Применение лекарственного препарата у женщин кормящей грудью требует соблюдения осторожности.

Особенности влияния на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Препарат не влияет на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию движущихся механизмов, если применяют его в рекомендуемых дозах и в течение короткого времени.

При длительном применении или в высоких дозах могут появиться побочные действия со стороны сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы.

Передозировка

Передозировка у детей, подтвержденная в редких случаях, характеризуется такими симптомами как: учащение и нерегулярность пульса, повышение артериального давления, сонливость, депрессия дыхания или нерегулярное дыхание, расстройство сознания. Рекомендуется симптоматическое лечение.

Форма выпуска и упаковка

По 10 мл препарата разливают в полиэтиленовые флаконы с капельницей и крышкой с гарантийным кольцом.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°C, в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

Срок хранения после первого вскрытия флакона – 12 недель.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Производитель

АО Варшавский фармацевтический завод «Польфа»,

ул. Каролькова 22/24, 01-207 Варшава, Польша

Владелец регистрационного удостоверения

АО Варшавский фармацевтический завод «Польфа», Польша

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

АО «Химфарм», г. Шымкент, Республика Казахстан,

источник

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector