Меню

Аденомиоз и згт в менопаузу

Проблемы климактерия и заместительная гормональная терапия у женщин в постменопаузе с использованием препарата «Фемостон (1/5)»

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

К ак известно, старение организма является генетически запрограммированным процессом. Однако изменение демографической структуры общества во второй половине XX века привело к увеличению в популяции доли женщин старшей возрастной группы. В настоящее время развитые страны мира стоят перед серьезной социальной и медицинской проблемой — инверсией возрастной «пирамиды», что связано с увеличением продолжительности жизни (у женщин около 80 лет). Это объясняется послевоенным бумом рождаемости и снижением этого показателя в последние годы. Продолжительность периода постменопаузы и старости остается достаточно стабильной (около 1/3 жизни). Следовательно, более трети своей жизни женщина проводит в состоянии дефицита женских половых гормонов. Мировая популяция женщин постменопаузального возраста на сегодняшний день составляет 10%. По прогнозам ВОЗ ожидается, что к 2015 году 46% женщин будут старше 45 лет. Поэтому для медицины и общества очень важно обеспечить хорошее состояние здоровья и самочувствия, достойное качество жизни женщин этого возраста.

Климактерий (от греч.climacter — cтупень лестницы) — это физиологический период в жизни женщины, в течение которого на фоне возрастных изменений в организме доминируют инволюционные процессы именно в репродуктивной системе, характеризующиеся прекращением генеративной и менструальной функции. Климактерий — это ступень, это фаза в жизни женщины между репродуктивным периодом и старостью.

В 1980 году ВОЗ предложена классификация климактерического периода, в которой выделены две основные фазы:

– постменопауза, которые разделены менопаузой.

Пременопауза — это период от начала снижения функции яичников до наступления менопаузы. Эндокринологически этот период характеризуется снижением гормональной функции яичников, биологически — снижением фертильности, а клиническим отражением измененной функции яичников в пременопаузе являются менструальные циклы, которые могут иметь следующий характер: регулярные циклы, чередование регулярных циклов с задержками, задержки менструаций (от недели до нескольких месяцев), чередование задержек менструаций с метроррагиями. Продолжительность пременопаузы варьирует от 2 лет до 10 лет.

Менопауза — это последняя самостоятельная менструация в жизни женщины. Возраст менопаузы устанавливается ретроспективно — через 12 месяцев отсутствия менструации. На возраст наступления менопаузы влияет иррадиация, голодание, аутоиммунные процессы, которые способствуют раннему наступлению менопаузы — около 40 лет. У курящих и злоупотребляющих алкоголем женщин возраст менопаузы наступает на 1-2 года раньше. И практически никакого влияния не имеют на возраст наступления менопаузы раса, география, число родов и абортов.

Постменопауза длится от менопаузы до почти полного прекращения функции яичников. Эта фаза предшествует наступлению старости. Постменопауза делится на:

– раннюю постменопаузу (3-5 лет);

В связи с появлением системных изменений, обусловленных угасанием функции яичников, важное практическое значение в жизненном цикле женщины приобретает выделение и перименопаузального периода.

Перименопауза — это период возрастного снижения функции яичников, в основном после 45 лет (верхняя граница репродуктивного периода), который объединяет пременопаузу и 2 года после последней самостоятельной менструации, либо 1 год после менопаузы. Возраст перименопаузы колеблется между 45-55 годами.

В яичниках женщин репродуктивного возраста секретируются все три вида эстрогенных гормонов — 17 b -эстрадиол, эстрон и эстриол. Несмотря на определенное структурное сходство, степень выраженности их сродства к специфическим рецепторным белкам в органах-мишенях различна, также как и реализация центральных и периферических эффектов в организме женщины. Наибольшей биологической активностью в организме женщины обладает 17 b -эстрадиол. Снижение его секреции в яичниках начинается примерно за 5 лет до прекращения менструаций и вскоре после менопаузы достигает нулевых значений. Основным эстрогенным гормоном, циркулирующим в периферическом кровотоке в постменопаузе, является эстрон.

Окончание репродуктивного периода связано со значительным снижением и затем прекращением функции яичников. В результате женский организм в течение ряда лет функционирует в состоянии постоянно меняющегося эндокринного статуса, заканчивающегося переходом к новому гормональному гомеостазу, который резко отличается от такового в фертильном возрасте. Этот переход характеризуется дефицитом эстрогенов и прогестерона с относительным преобладанием андрогенов. Снижение уровня секреции эстрогенов и прогестерона в ткани яичников сопровождается повышением (по принципу обратной связи) синтеза гонадотропинов, а также снижается продукция кальцитонина, инсулина и др.

Таким образом, можно выделить следующие эндокринные критерии наступления климактерия:

1) Увеличение уровня ФСГ (>20-30мМЕ/л);

2) Увеличение уровня ЛГ;

3) Снижение уровня эстрадиола (Э2) b — эстрадиол, эстрадиол валерат, конъюгированные эстрогены).

2) Дозы эстрогенов соответствуют их уровню в ранней фазе пролиферации.

4) Сочетание эстрогенов с прогестагенами или (редко) с андрогенами позволяет исключить гиперпластические процессы в эндометрии.

5) Продолжительность гормонопрофилактики и гормонотерапии — 5-7 лет для профилактики остеопороза, инфаркта миокарда и инсульта.

Показания для назначения ЗГТ

1) Ранние симптомы климактерических расстройств

2) Средневременные симптомы климактерических расстройств

3) Поздние метаболические нарушения

4) Болезнь Альцгеймера.

3) Приемлемость (индивидуальный подбор).

Необходимые исследования перед назначением ЗГТ

2) Определение ФСГ (более 20-30 мМЕ/л)

3) Исследование гениталий (УЗИ)

4) Исследование молочных желез (маммография, УЗИ)

5) Цитологическое исследование мазков (по Папаниколау)

7) Липидный спектр крови (ХС, ТГ, ЛПНП, ЛПВП, ЛПОНП, апо-А, В, ЛП-а)

8) По показаниям гормоны крови ( пролактин, ТТГ, Т3, Т4, АТ-ТГ)

9) ДЕХА (моно- и бифотонная)

1) Монотерапия эстрогенами

2) Комбинированная терапия

1) Циклический (в перименопаузе)

Главным компонентом лечения являются эстрогены, тогда как добавление прогестагенов необходимо лишь для контроля за состоянием эндометрия.

При выборе препарата для ЗГТ необходима достаточная ориентация в химической структуре эстрогенов и прогестинов.

Выбор дозы эстрогенов для ЗГТ должен быть соразмерен со скоростью метаболических превращений этих соединений в организме и их инактивации. В отличие от 17 b -эстрадиола и эстрадиола валерата конъюгированные эстрогены подвергаются более быстрой инактивации в печени, тогда как эстриол вследствие быстрой глюкуронизации дает слабый системный эффект. В связи с этим суточные дозы 17 b -эстрадиола и эстрадиола валерата при пероральном применении обычно составляют 1-2 мг. Аналогичный клинический эффект при оральном приеме конъюгированных эстрогенов достигается при назначении дозы 0,625-1,25 мг; суточная доза 17 b -эстрадиола при чрескожном введении — 0,05-0,1 мг.

Выбору способа лечения могут помочь также и представления о пути обменных превращений эстрогенных гормонов, как основного лечебного фактора в зависимости от способа введения препарата. После перорального приема гормоны поступают в портальный кровоток и после прохождения через печень — в систему общего кровообращения. При чрескожном же пути введения распределение препарата в общем кровотоке предшествует его метаболическим превращениям в печени. Соответственно этим особенностям обменных превращений при разных способах введения гормональных препаратов различается и биодоступность последних, которая высока при чрескожном пути введения и относительно низка при пероральном приеме.

1) Оральный — таблетки

2) Трансдермальный — пластыри, гели

3) Подкожный — импланты

4) Влагалищный — кремы, пессарии, таблетки, кольца

5) Внутриматочный — спирали

6) Инъекционные — ампулы

Абсолютные противопоказания для ЗГТ

1) Наличие рака молочной железы и половых органов

2) Кровотечение неясного генеза

3) Тромбоэмболия в предшествующие 6 месяцев

4) Печеночная и почечная недостаточность

Относительные противопоказания для ЗГТ

1) Наличие рака молочной железы в анамнезе

2) Менингиома или меланома

3) Наличие рака эндометрия в анамнезе

4) Тяжелые нарушения функции печени, порфирия

При решении вопроса о выборе типа препарата для ЗГТ крайне важно определить:

– фазу климактерия: перименопауза или постменопауза;

– интактная матка или отсутствует (если отсутствует, то по поводу чего произведена гистерэктомия).

В последние 3-4 года назначение ЗГТ чаще используется, начиная с перименопаузы, что способствует более ранней и благоприятной биологической трансформации до наступления менопаузы и иному качеству жизни.

При интактной матке применяется комбинированная терапия препаратами, содержащими эстрогены и гестагены:

— в перименопаузе назначаются 2-х или 3-х фазные препараты;

— в постменопаузе назначаются комбинированные монофазные препараты в непрерывном режиме.

У женщин после гистерэктомии системное воздействие обеспечивает монотерапия натуральными эстрогенами в циклическом или непрерывном режиме (исключение составляет гистерэктомия, произведенная по поводу аденомиоза, когда в качестве ЗГТ показаны комбинированные монофазные препараты в непрерывном режиме).

Огромным прорывом в ЗГТ на сегодняшний день является появление нового монофазного препарата «Фемостон 1/5» для лечения пациенток в постменопаузе. Фемостон 1/5 — это препарат выбора для длительного лечения женщин, находящихся дольше года в постменопаузе. Это идеальная комбинация практически натуральных составляющих в препарате для ЗГТ в постменопаузе. «Фемостон 1/5» содержит 1 мг микронизированного 17 b -эстрадиола и 5 мг дидрогестерона — аналога натурального прогестерона, защищающего от возникновения гиперплазии и рака эндометрия. Препарат выпускается в упаковке, выполненной в виде карманного календаря, и содержит 28 таблеток. Таблетки круглые, покрытые пленкой, оранжево-розового цвета. Суточная доза составляет 1 таблетку и принимается ежедневно в непрерывном режиме.

Химическая структура: 17 b -эстрадиол (эстра-1,3,5(10)-триен 3,17 b -диол) имеет формулу С12Н34О2 и молекулярный вес 272. Входящий в состав «Фемостона 1/5» микронизированный 17 b -эстрадиол идентичен человеческому эстрогену, вырабатываемому яичниками. Он синтезируется из растительного сырья (фактически является фитоэстрогеном) и не содержит составляющих животного происхождения. В отличие от кристаллического микронизированный 17 b -эстрадиол хорошо всасывается при приеме внутрь и активно метаболизируется в слизистой оболочке кишечника и при прохождении через печень. Основные метаболиты 17 b -эстрадиола — эстрон и эстрон-сульфат — частично вновь превращаются в 17 b -эстрадиол. Фармакология 17 b -эстрадиола хорошо изучена. Прием 17 b -эстрадиола один раз в день обеспечивает устойчивую постоянную концентрацию препарата в крови. Выводится полностью в течение 72 часов после поступления в организм, преимущественно с мочой, в виде глюкуронидов — 17 b -эстрадиола и эстрона. Аналогично эндогенному экзогенный 17 b -эстрадиол воздействует на ряд процессов в репродуктивной системе, гипоталамо-гипофизарной системе и на другие органы. Он стимулирует минерализацию костной ткани и положительно влияет на липидный и углеводный обмен, а также на состояние стенок кровеносных сосудов. Таким образом, натуральный 17 b -эстрадиол — лучший из существующих эстрогенных компонентов ЗГТ. Главные его преимущества в том, что он меньше воздействует на гепатоциты печени, чем другие эстрогены.

Дидрогестерон (химическая структура — 9b,10a-прегна-4,6-диен-3,20-дион) имеет формулу С21Н28О2 и молекулярный вес 313. Дидрогестерон, входящий в состав «Фемостона 1/5», по молекулярной структуре очень близок к прогестерону и представляет фактическую копию последнего с перевернутым соответственно в b и a позициях С-9 атомом водорода и метиловой группой в С-10 («ретро»-прогестерон). Дидрогестерон очень близок к натуральному прогестерону, но небольшие отличия химической структуры повышают его активность при приеме внутрь, придают метаболическую стабильность, а также обеспечивают отсутствие эстрогенных, андрогенных, анаболических и минералокортикоидных свойств. Дидрогестерон обладает мощным антиэстрогенным действием на эндометрий, снижая его пролиферативную активность. Он хорошо всасывается при приеме внутрь. Дидрогестерон является основным метаболитом, циркулирующим в крови после приема дидрогестерона. Выводится преимущественно с мочой. При одновременном введении 17 b -эстрадиола характеристики дидрогестерона не изменяются, а также прием дидрогестерона в сочетании с 17 b -эстрадиолом не оказывает значительного влияния на фармакокинетику 17 b -эстрадиола и его основных метаболитов.

Читайте также:  Климакс препараты для уменьшения приливов

Таким образом, препарат «Фемостон 1/5» положительно влияет на все симптомы пери- и постменопаузы. Лучшая переносимость и большая безопасность препарата обеспечивается тем, что «Фемостон 1/5» является низкодозированным, содержит в отличие от других препаратов ЗГТ 1 мг эстрадиола. Клинические данные свидетельствуют о том, что «Фемостон 1/5» уменьшает разрушение костной ткани, является профилактикой потери костной массы в постменопаузе, снижая тем самым риск переломов, вызванных остеопорозом. «Фемостон 1/5» также благоприятно влияет на метаболические показатели. Входящий в его состав 17 b -эстрадиол значительно повышает концентрацию ЛПВП и апопротеина-1, обладающих кардиопротективным действием, и снижает концентрацию ЛПНП и гомоцистеина, отрицательно влияющих на сердечно-сосудистую систему. Кроме того, 17 b -эстрадиол поддерживает уровень глюкозы в плазме крови в соответствии с низким уровнем инсулина (снижение резистентности к инсулину) и не нарушает свертываемость и фибринолиз. Как доказано в исследовании Pornel и соавт., «Фемостон 1/5» обладает выраженным кардиопротективным эффектом. Результаты лечения 112 женщин препаратом «Фемостон 1/5» свидетельствуют о повышении уровня ЛПВП на 8%, апопротеина А1 — на 10% и снижении ЛПНП на 9%, общего холестерина — на 7%, липопротеина-а — на 12%. Комбинация 17 b -эстрадиола внутрь с дидрогестероном лучше влияет на липидный профиль, чем некоторые другие схемы ЗГТ. Это было доказано в двойном слепом исследовании N. Siddle и соавт., где проводилось сравнительное изучение влияния двух вариантов ЗГТ: «Фемостон 1/5» и конъюгированные конские эстрогены внутрь (0,625 мг) + норгестрел (0,15 мг). Оба варианта одинаково положительно влияли на уровень ЛПНП (снижение на 7% за 6 мес.), но по влиянию на уровень ЛПВП «Фемостон 1/5» оказался значительно эффективнее (увеличение на 8,6% и снижение на 3,5%, соответственно; p Литература:

1. Зайдиева Я.З. Новые возможности лечения климактерических расстройств в постменопаузе. //Гинекология. 2003; №1; Т.5; 10-15.

2. Кулаков В.И., Сметник В.П. //Руководство по климактерию. М. 2001. 685 .

3. Crook D., Godsland I.F., Hull J. //Br. J. Obstet. Gynecol. 1997; Vol. 104; 298-304.

4. Heikkinen J.E., Vaheri R.T. //Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; №3; Vol. 182; 560-567.

5. Marcus R. //Hormone Res. 1997; Vol. 48; 60-64.

6. Mijatovic V., Kenemans P., Netelenbos C. //Fert. Steril. 1998; Vol. 69; 876-882.

7. Rosen C.J., Conover C. //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997; Vol. 2; 3919-3922.

8. Thorp J.M., Gavin N.J. //Am. J. Obstet. Gynecol. 2001; №2; Vol. 185; 318-326.

9. Pornel B., Chevalier O., Netelenbos J.C. Submitted to J Clin Endocrinol Metab 2000.

10. Siddle N., Jesinger D., Whitehead M. et al. Br J Obst Gynaecol 1990; 97: 1093-1100.

источник

Климакс (менопауза) и заместительная гормональная терапия

Белорусская медицинская академия последипломного образования

Климактерий — естественный период, во время которого происходит угасание детородной функции женщины. Начало его генетически детерминировано и, как правило, завершается менопаузой — прекращением овуляций, менструаций и способности к деторождению. У женщин европейской популяции этот период приходится на возраст 45—55 лет с пиком менопаузы в возрасте около 50 лет. Процесс старения яичников со снижением уровней ингибина и появлением ановуляторных циклов начинается довольно рано, после 35 лет, и ускоряется после 40 лет. Период жизни женщины от 2 до 6 лет до менопаузы называют пременопаузой, период от начала менопаузы в течение 1—2 лет до и после менопаузы — перименопаузой, последующие годы жизни — постменопаузой. Некоторые клиницисты подразделяют постменопаузу на раннюю (первые 2—6 лет) и позднюю (последующие годы жизни). Климакс, наступивший до 40 лет, считается патологическим, причину его следует уточнять. Поздний климакс (после 55 лет) часто обусловлен опухолями, продуцирующими эстрогены.

До XX столетия женщины, как правило, не доживали до менопаузы, погибая от разных причин в детородном возрасте. С развитием цивилизации продолжительность жизни женщин увеличилась. По данным экспертов ВОЗ, к 2025 г. численность женщин в возрасте 60 лет и более превысит 1 млрд. К 2015 г. доля женщин старше 45 лет во всех странах мира достигнет 46% от общего их количества.

Период начала менопаузы генетически очень стабилен и не изменился за последние 100 лет, хотя некоторые средовые и социальные факторы могут его ускорять, например курение (на 1,5 года) [8].

Патофизиология менопаузы и проблемы, связанные с ней

Многие годы господствовала гипотеза, что начало климакса обусловлено первичными изменениями гипоталамических центров со снижением их чувствительности к эстрогенам и неадекватным повышением гонадотропинов гипофиза (ФСГ и ЛГ). В настоящее время доминирует гипотеза о первичной недостаточности продукции ингибина стареющими яичниками. Этот процесс, вероятно, контролируется геном старения. Снижение уровня ингибина обусловливает постоянное повышение уровня ФСГ, а затем и ЛГ. Это приводит к появлению ановуляторных циклов и в дальнейшем к полной атрезии фолликулов. Прекращение овуляций нарушает циклическую секрецию эстрадиола и прогестерона, наступает склероз яичников и необратимо нарушается фертильность. С появлением ановуляторных циклов, количество которых прогрессивно увеличивается, постепенно удлиняется менструальный цикл. Одновременно с этим в течение каждого цикла уменьшается количество растущих фолликулов вплоть до полного истощения их запасов. На этот процесс уходит от 2 до 8 лет. В течение пременопаузы остаются нормальными уровни эстрадиола и ЛГ. Эстрадиол обычно сохраняется на уровне нормальных величин до полного прекращения роста и развития фолликулов. Продолжительность фолликулиновой фазы является главной детерминантой длительности менструального цикла. Уровни ФСГ и ингибина находятся в обратно пропорциональных соотношениях. Несмотря на то что ингибин — более чувствительный маркер овариальной фолликулиновой функции, определить его в клинической практике не представляется возможным, поэтому судить об уровне ингибина позволяет уровень ФСГ. Насыщение эстрогенами в процессе заместительной гормональной терапии (ЗГТ) лишь незначительно снижает ФСГ, поскольку он реагирует исключительно на ингибин. Поэтому показатели ФСГ не могут служить маркерами эстрогенной насыщенности при проведении ЗГТ. На фоне повышения ФСГ (в 10—20 раз превышающего норму) показатели ЛГ могут сохраняться нормальными, наблюдаются нормальные овуляторные циклы, и даже в пременопаузе женщины не застрахованы от случайной беременности, по крайней мере до тех пор, пока не будет зафиксировано повышение уровня не только ФСГ, но и ЛГ. В связи с этим в медицинской литературе встречаются сообщения о случаях беременности у женщин в возрасте 60 лет и старше. Вероятно, эти женщины находились в пременопаузе.

Только у 10% женщин месячные прекращаются сразу, у большинства же менопаузе предшествует период длительной нерегулярности менструаций [8]. В этот период кровотечения появлялись в конце периода неадекватной лютеиновой фазы или на пике выброса эстрадиола, не сопровождающегося адекватной овуляцией либо образованием желтого тела. После менопаузы запас фолликулов довольно быстро исчезает, что приводит к увеличению в 10—20 раз ФСГ и приблизительно к 3-кратному увеличению ЛГ, достигающему максимальных величин в первые 1—3 года после менопаузы. После наступления менопаузы основным эстрогеном в организме женщины становится эстрон, который образуется в результате ароматизации андростендиона в периферических тканях (жировая, мышечная и др.). Уровень андростендиона в крови после наступления менопаузы составляет 50% от такового до менопаузы. Большая часть андростендиона образуется в коре надпочечников, и лишь незначительное количество секретируется стромой яичников. Уровень тестостерона в крови у большинства женщин в менопаузе снижается, но у некоторых секреция тестостерона яичниками даже повышается. Это обусловлено влиянием высоких уровней гонадотропинов на стромальные ткани яичников в отсутствие фолликулов и при снижении уровней эстрогенов. Тем не менее общее количество тестостерона, секретируемого в постменопаузе, уменьшается из-за уменьшения первичных источников периферического превращения андростендиона. В постменонаузе эстрадиол образуется в небольших количествах (10—20 пг/мл) в результате тканевой конверсии эстрона. Циркулирующие уровни эстрона выше, чем эстрадиола, — 30—70 пг/мл. Общее количество эстрогенов — 45 нг/24 ч. Почти все они имеют тканевое происхождение в результате периферической конверсии андростендиона [9]. Соотношение андрогенов и эстрогенов резко меняется в сторону андрогенов, поэтому в постменопаузе часто отмечаются умеренные проявления гирсутизма. С возрастом снижается содержание ДГЭА и ДГЭА-С, в то время как уровни циркулирующих в крови постменопаузальных женщин андростендиона, тестостерона и эстрогенов остаются относительно стабильными.

В период менопаузы выработка эстрогенов в яичниках прекращается, тем не менее у некоторых женщин в постменопаузе уровень эстрогенов из-за тканевой конверсии андростендиона и тестостерона в эстрон может быть значительным. Клинические проявления избытка эстрогенов могут варьировать и сильно зависят от степени экстрагландулярного образования. Переход андростендиона в эстрон напрямую коррелирует с количеством жировой клетчатки, которая может способствовать этому превращению. В сочетании со снижением уровня глобулинов, связывающих половые гормоны, это может приводить к возникновению рака эндометрия и молочной железы. Таким образом, вес тела положительно коррелирует с содержанием эстрона и эстрадиола. Ароматизация андрогенов в эстрон особенно выражена в жировой ткани, хотя имеет место и в других тканях (в меньшей степени). С возрастом, в поздней постменопаузе, овариальная строма окончательно истощается, однако, несмотря на продолжающуюся интенсивную стимуляцию очень высокими уровнями ФСГ и ЛГ, стероидогенез в яичнике прекращается.

В то же время вклад надпочечниковых предшественников с образованием эстрогенов в тканях становится недостаточным для поддержания эстрогензависимых органов и тканей. В результате от недостатка эстрогенов особенно страдают женщины с дефицитом массы тела. Менопауза может начаться раньше у женщин, соблюдающих вегетарианскую диету, и, наоборот, женщины с ожирением нередко страдают от избытка эстрогенов. Общее у всех женщин в менопаузе то, что они лишаются прогестерона.

Многие годы клинические ситуации, связанные с изменениями выработки эстрогенов и прогестерона в период климактерия, рассматривались лишь с позиций утраты репродуктивной способности. За последние 40 лет представление об участии половых стероидов в физиологических процессах заметно расширилось. Найдены рецепторы к эстрогенам не только в тканях органов-мишеней (матка, яичник, молочная железа), но и в других тканях: в уретре, мочевом пузыре, мышцах тазового дна, клетках мозга, миокарде, стенках артерий, костной ткани, коже, слизистых рта, гортани, конъюнктивы и др. Логично предположить, что практически все стероидные гормоны, как половые, так и надпочечниковые, соматотропин и тироидные гормоны имеют рецепторы во всех тканях организма без исключения и отличаются лишь количеством и чувствительностью. Они активно участвуют в поддержании нормальной жизнедеятельности многих важных систем (нервная, сердечно-сосудистая, иммунная и др.), определяя клеточный синтез белка, липидов, энергетических комплексов, активность ферментных систем, баланс основных электролитов, а также активность жизненных процессов в клетках и, как исход, их старение и гибель (имеется в виду то, что обычно называют общебиологическим эффектом действия тех или иных гормонов, чаще всего на фоне их дефицита).

Читайте также:  Безопасные негормональные препараты при климаксе

Следовательно, на фоне дефицита эстрогенов в менопаузе, а иногда в пременопаузе могут развиться различные клинические проявления этого дефицита в виде болезненных состояний. Довольно часто они носят ярко выраженный характер, что послужило основанием для выделения их в отдельную нозологическую форму — климактерический синдром (КС). Тем не менее, даже если клинические проявления не принимают характер КС, многие клиницисты называют их снижением качества жизни. В это понятие входят изменения восприятия обычных жизненных ситуаций, мнительность, тревожность, нарушения сна и памяти, вегетативные расстройства и пр. В последние годы появились научные данные, в какой-то мере объясняющие нарушения в высшей нервной деятельности у женщин в климактерии дефицитом эстрогенов, в частности эстрадиола. В менопаузе нарушается секреция нейропептидов в ЦНС и гипоталамусе, и это логично, потому что доказано: единственным представителем эстрогенов в ЦНС (независимо от пола) является эстрадиол. Эстрогены усиливают серотонинергические и холинергические системы, повышают чувствительность допаминергических рецепторов. Причем наибольшие изменения при дефиците эстрогенов наблюдаются в гиппокампе и лобной доле коры мозга [5]. Нарушение взаимодействия нейротрансмиттеров, как оказалось, и определяет психологические особенности поведения женщины по мере старения [3].

Не всегда менопауза сопровождается тяжелыми депрессивными состояниями, но всегда имеет место снижение настроения либо та или иная степень выраженности депрессии. Потеря прогестерона чревата клиникой относительной гиперэстрогении с возрастанием риска рака органов-мишеней или кровотечений в пременопаузе. Дефицит эстрогенов напрямую связан с дислипидемией и прогрессированием атеросклероза, изменением состояния иммунной системы — всплеском целого комплекса аутоиммунных заболеваний (щитовидной железы, соединительной ткани, суставов и т. п.). Старение хрящевой ткани вместе с потерей кальция сначала в губчатых, а затем и в трубчатых костях приводит к развитию остеопороза, остеоартропатии позвоночника с необратимой деформацией или к переломам конечностей при малейшей травматизации. Частота спонтанных переломов у женщин в поздней постменопаузе увеличивается до 40%. Еще одна проблема — артериальная гипертензия, резистентность к инсулину с развитием сахарного диабета 2-го типа с ожирением, дислипидемией (метаболический синдром, завершающийся резким возрастанием числа сосудистых катастроф — инфарктов миокарда, инсультов) — также напрямую связана с менопаузой. Есть данные о возрастании частоты болезни Альцгеймера у женщин в менопаузе и заметном снижении ее выявления у женщин, получающих ЗГТ.

Не следует связывать эти общебиологические проблемы с выраженностью проявлений климактерического синдрома. Проблема гормональной коррекции менопаузы более широкая. Большинство клиницистов рассматривают ее как возможность замедления процессов старения и улучшения качества жизни женщин после 46 лет, с учетом того, что средняя продолжительность жизни в менопаузе — 30 лет. В связи с этим возникают три проблемных вопроса, на которые в настоящее время нет однозначных ответов:

  1. Нe вмешиваться в течение менопаузы, считая, что все, что происходит в этот период, физиологично и должно быть.
  2. Климакс, менопауза — генетически неизбежные процессы, но, с учетом имеющихся медицинских знаний о них, подлежат коррекции, как и любое другое состояние, сопровождающееся гормональным дефицитом.
  3. Необходимо вмешиваться, но только тогда, когда менопауза сопровождается климактерическим синдромом.

Отношение к менопаузе у клиницистов разное и зависит от знаний о патофизиологии менопаузы и климактерия. Пожалуй, в одном мнения сходятся: КС следует корригировать, поскольку это состояние вызывает нарушение здоровья и расценивается как болезнь. Гормональное замещение проводить нужно, причем не следует дожидаться появлений последствий дефицита эстрогенов и прогестерона, других гормонов. Заместительная или корригирующая (в пременопаузе) гормональная терапия проводится (конечно, с согласия женщины) исключительно индивидуально с учетом нескольких факторов:

  1. Гормональный статус женщины (гипоэстрогенный, эуэстрогенный, гиперэстрогенный), отсутствие или наличие проявлений КС.
  2. Особенности физиологического течения климактерия: что «выпадает», что доминирует в позднем фертильном периоде, пременопаузе, перименопаузе, менопаузе, постменопаузе и поздней постменопаузе.
  3. Гормональная коррекция и замещение должны соответствовать патофизиологическим, а дозы гормонов должны быть минимально достаточными для метаболической коррекции их дефицита.
  4. При КС, независимо от степени его проявлений и фазы менопаузы, заместительная гормональная терапия — основное и патогенетическое лечение. Все остальные методы должны рассматриваться как подсобные (вспомогательные), способствующие быстрейшему достижению цели — восстановлению метаболических нарушений как следствия дефицита эстрогенов и прогестерона.
  5. ЗГТ — метод «профилактики» болезней старения (артериальной гипертензии и сосудистых катастроф, остеопороза, остеартропатий, болезни Альцгеймера, метаболического синдрома и диабета 2-го типа).
  6. ЗГТ — метод реального улучшения качества жизни женщин после 45 лет, а возможно, один из способов супрессии гена старения.
  7. В комплекс ЗГТ должны включаться тироидные гормоны, гормон роста, ДГЭА и меланотонин.

Климактерический синдром — это комплекс патологических симптомов, обусловленных дефицитом эстрогенов и прогестерона, который часто сопровождает женщину во время климактерия. По данным В.П. Сметник [2], частота КC колеблется от 40 до 60% и по своим проявлениям может быть любой выраженности — от легкой до тяжелой. О степени тяжести судят либо по количеству «приливов» (до 10 в сутки — легкий, 20 — средний, более 20 — тяжелый КС) или до индексу Куппермана, где каждый симптом оценивается в баллах (до 20 баллов — легкий, до 35 — средний, более 35 — тяжелый КС).

Наиболее частые симптомы КС:

1. Нарушение менструального цикла: ановуляторные циклы, снижение фертильности, уменьшение менструальных кровопотерь, дисфункциональные маточные кровотечения, нерегулярный менструальный цикл.

2. Вазомоторные симптомы: «приливы» жара, потливость, ознобы, сердцебиения, головокружения, перепады давления, гиперемия кожи, парестезии. «Приливы» — почти обязательный симптом КС — часто сопровождаются эритрофобией (покраснением лица, шеи, верхней половины туловища), сочетаются с ознобом, головокружением, гипертензией. Продолжительность их не более 1—2 мин, редко (у лиц с сопутствующей вегето-сосудистой дистонией) — до 20—30 мин. Нет зависимости от каких-либо факторов, могут провоцироваться психоэмоциональными стрессами. Потливость профузная, как при гипогликемии. У больных сахарным диабетом необходимо дифференцировать с гипогликемиями, определяя глюкозу крови. Может сочетаться или сменяться «приливами», но может быть и без них. Чаще отмечается в ночное время, будит женщин, лишает сна. Меньше беспокоит в холодное время года. Парестезии — чувство «ползания мурашек», онемение конечностей — часто сочетаются с «приливами». Приступы болей бывают любого характера, разной длительности, в виде спазмов до 30 мин, любой локализации (в области ceрдца, пpaвогo подреберья и т.п.). Могут сниматься седативными препаратами, β-блокаторами, спазмолитиками. Артериальная гипертензия нередко сочетается с «приливами», болями, легко купируется гипотензивными препаратами (часто АД резко падает, вплоть до гипотонии, от обычного приема дибазола, когда ошибочно вводятся терапевтические дозы, как при гипертонической болезни). Приступы тахикардии и повышения АД могут сниматься психотропными и седативными препаратами (элениум, седуксен 1—2 мл в/м).

3. Нейропсихические симптомы: раздражительность, плаксивость, бессонница, снижение настроения, упорные головные боли, носящие характер мигрени, иногда депрессивные состояния, конфликтность дома, на работе, вспыльчивость, нетерпимость, нарушение памяти (за счет снижения концентрации внимания), мнительность. Снимают эти явления седативные, психотропные препараты, но только на период их действия. Окончательно проходят не ранее чем через 2—3 мес на фоне применения ЗГТ.

4. Вестибулярные нарушения: головокружения могут носить характер меньероподобного синдрома, с тошнотой, шумом в ушах, потерей равновесия, падениями. Могут сопровождаться кратковременной потерей сознания с падениями, ушибами и другими травмами. Диагностика довольно сложна. Приступы снимаются седативными препаратами, спазмолитиками. Окончательно проходят на фоне применения ЗГТ.

5. Диэнцефальные симптомы, имитирующие диэнцефальные, симпатоадреналовые кризы, начинаются чаще ночью или вечером с сердцебиения (до эмбриокардии), повышения АД, изменения цвета кожи (бледность кожи лица и конечностей), резкой слабости, чувства замирания и остановки сердца, страха смерти. Часто сопровождаются ознобом, тремором, головокружением, потливостью. Реже отмечаются адинамия, моторная афазия, кратковременная потеря сознания. Приступ длится в течение нескольких минут (5—10, до 20 мин), проходит самостоятельно, сменяется полиурией, ознобом. Может сниматься седативными препаратами (седуксен). Симптомы полностью проходят на фоне применения ЗГТ.

6. Кардиоваскулярные нарушения (дисгормональная кардиопатия) проявляются чаще всего болями в области сердца. Боли интенсивные, длительные, ноющие или колющие. Не провоцируются физическими нагрузками и не усиливаются при них. Постельный режим только акцентирует внимание женщины на боли. Помогают седативные средства, нитроглицерин неэффективен. Нарушения ритма чаще носят характер пароксизмов, не зависят от физической нагрузки, бывают в любое время; чаще это экстрасистолы. Жалобы на одышку — не что иное как чувство нехватки воздуха, которое женщина компенсирует глубокими вдохами. Это чувство нехватки воздуха может появляться в любое время, не зависит от физической нагрузки и проходит при отвлечении внимания больной. Изменения ЭКГ могут имитировать мелкоочаговый инфаркт миокарда или ИБС. В диагностике помогает проба с β-адреноблокаторами (индерал, обзидан) 60—80 мг. Обзидан принимают внутрь натощак. ЭКГ записывают до и после пробы через 1,5 часа. При климактерической кардиопатии наблюдается заметная положительная динамика ЭКГ, в отличие от ИБС.

7. Мочеполовые симптомы: зуд, диспареуния, атрофические кольпиты, циститы, атония мочевого пузыря, дистресс, недержание мочи. Симптомы КС, связанные с урогенитальными атрофическими процессами, продолжаются годами, выводя из строя пациенток из-за присоединения урогенитальных инфекций. По данным В.Е. Балан [1], около 70% женщин старше 60 лет имеют урогенитальную симптоматику. Для ее устранения требуется длительная ЗГТ (6—12 мес). Половое влечение у большинства женщин с наступлением менопаузы снижается, однако у некоторых оно не меняется и даже повышается. Очень редко развивается гиперсексуальность, доходящая до нимфомании. В лечении этого состояния помогает сочетание ЗГТ и психотропных препаратов.

8. Изменения кожи и придатков: старение и сухость кожи, морщины, потеря эластичности, сухость и выпадение волос, ломкость ногтей. Кожа страдает из-за потери коллагена, и у большинства женщин эти изменения появляются в пременонаузе и резко усиливаются в менопаузе. Есть данные, что спустя три года от начала менопаузы женщина теряет до 30% коллагена и кальция костной ткани. ЗГТ восстанавливает потери кальция и коллагена, на что требуется от 3 до 5 лет.

9. Обменные нарушения: прогрессирование атеросклероза, ИБС, частые сосудистые катастрофы, инфаркты миокарда, инсульты, остеопороз (климактерический, старческий). Процесс резорбции в трабекулярной костной ткани начинается у женщин в возрасте около 40 лет, превышая образование костной ткани на 0,5% в год, и ускоряется в 10 раз с наступлением менопаузы, доходя до 1—1,5% потерь общей костной массы в год. За 20 лет в постменопаузе потери достигают 50% для трабекулярной костной ткани и 30% для кортикальной кости. Положительное влияние ЗГТ на костную ткань отмечено даже при позднем ее назначении (у лиц старше 65 лет) [7]. Кальцийзадерживающий эффект наблюдается при применении 0,5 мг эстрадиола. В комплекс лечения помимо ЗГТ необходимо включать препараты витамина D (400—800 ЕД ежедневно) и увеличить суточное потребление Са до 1200—1500 мг, особенно лицам старше 70 лет и тем, кто мало бывает на солнце. Способствуют отложению кальция в кости также физические нагрузки, ежедневные прогулки по 1,5—2 км, в то время как курение и алкоголь усугубляют остеопороз. Для предотвращения остеопороза гормональная терапия должна назначаться как можно раньше и продолжаться всю жизнь. Имеются убедительные данные о снижении на 20—50% частоты инсультов и инфарктов миокарда у тех, кто получает ЗГТ [4, 11]. Доказано благоприятное действие эстрогенов на липидный спектр (повышение ЛПВП и ЛПОВП, снижение ЛПНП и ЛПОНП). Уменьшается проницаемость артерий для липидных комплексов. Многочисленными работами продемонстрирован антиоксидантный эффект эстрогенов и модулирующее их влияние на иммунную систему. Имеются данные о стабилизирующем действии эстрогенов при артериальной гипертензии [6]. Во многих работах подчеркивается сосудорасширяющий и тромболитический эффект эстрогенов. Насчитывается несколько десятков работ, доказавших благоприятный эффект ЗГТ в отношении сердечно-сосудистой системы, причем для профилактики сосудистых катастроф ЗГТ перспективна у женщин после 45 лет [11]. Тем не менее гормонотерапия не может остановить прогрессирование процессов атеросклероза и, по имеющимся литературным данным, не используется для первичной профилактики ИБС.

Читайте также:  Дюфастон и ранний климакс отзывы

Гинекологи подразделяют клинические проявления КС на ранние (вазомоторные, эмоционально-психические), средневременные (изменение кожи и придатков, урогенитальные) и поздневременные (остеопороз, сердечно-сосудистые). КС может проявляться в любой фазе климактерического периода. По данным В.П. Сметник [2], КС наблюдается у 37% женщин в пременопаузе, у 40% женщин в менопаузе и у 21% — в постменопаузе (спустя 1,5—2 года, а у 2% — через 3—5 лет). Описаны случаи возникновения симптомов КС спустя 10 лет от начала менопаузы. Продолжительность КС, как правило, 1—2 года, но у 20—50% женщин — более 5 лет. Очень редко КС беспокоит женщину многие годы, то ослабевая, то усиливаясь, и редко проходит без ЗГТ. Во многом зависит от типа личности, социальных факторов, взаимоотношений в семье и отношения женщины к самой себе. Нет прямой зависимости степени выраженности КС от уровня дефицита эстрогенов. Возможны сочетания вегетативных и кардиальных, психоэмоциональных и других симптомов. Этот хаос имитирует другие заболевания и часто способствует постановке неправильного диагноза.

Дифференциальная диагностика КС

КС часто расценивают как ИБС с систолической артериальной гипертензией, диэнцефальной патологией, остеохондрозом грудного и шейного отделов позвоночника с синдромом вертебробазилярной недостаточности. Климактерическая кардиопатия нередко принимается за стенокардию, нарушение сердечного ритма — за ИБС и инфаркт миокарда. Миастенический синдром с бессонницей часто принимают за астеноневротический синдром. Очень трудны в диагностике мигренеподобные головные боли, когда в течение недели болит половина головы.

Дифференциальная диагностика основывается на точном знании клинических симптомов КС, их особенностей в сопоставлении с возрастом пациентки. Большое значение имеют лабораторные данные (уровень ФСГ, проба с обзиданом, динамика ЭКГ, пробный прием нейролептиков и седативных препаратов). В некоторых случаях диагноз КС довольно сложен, требует тщательного сбора анамнеза. Помогают диагностике наличие симптомов в сочетании с «приливами», непродолжительность симптомов, частая смена всевозможных их сочетаний; в сомнительных случаях — высокий уровень ФСГ, в 10—20 раз превышающий норму, в сопоставлении с возрастом, а также купирование симптомов с помощью седативной терапии.

В лечении КС единственным патогенетическим методом терапии является заместительная гормональная терапия эстроген-гестагенными препаратами. Все остальные методы не являются патогенетическими и могут использоваться лишь как вспомогательные.

На сегодняшний день, несмотря на широкое распространение ЗГТ в США, Европе, Юго-Восточной Азии, нет убедительных данных за то, что ЗГТ с использованием эстроген-гестагенной комбинации повышает риск рака эндометрия и молочных желез даже спустя 20 лет ее применения [12]. В то же время можно с уверенностью констатировать, что заместительная гормональная терапия эстроген-гестагенными комбинациями без особого риска канцерогенеза для органов-мишеней может использоваться в случае климактерического синдрома, а также для профилактики остеопороза, сосудистых катастроф и болезни Альцгеймера. ЗГТ обеспечивает улучшение качества жизни женщин в период менопаузы и постменопаузы, предотвращая неизбежные издержки атрофии мочеполовой системы, способствуя сохранению психической и умственной полноценности.

Противопоказания для проведения ЗГТ:

  1. Злокачественные новообразования органов-мишеней (матка, яичник, молочная железа).
  2. Маточные кровотечения неясного генеза.
  3. Циррозы печени и другие заболевания, сопровождающиеся печеночной или почечной недостаточностью.
  4. Острые тромбозы и тромбофлебиты.
  5. Острые тромбоэмболические состояния и болезни крови.
  6. Сахарный диабет с выраженными микро- и макроангиопатиями.

До проведения ЗГТ требуется тщательное обследование женщин на предмет исключения онкологической патологии яичников, матки и молочных желез. Проводится сонографическое исследование матки, яичников, молочных желез; контроль АД, определение индекса массы тела, липидограмма, уровень ФСГ, желательно онкоцитологическое исследование цервикальной слизи. В последующем каждые 6—12 мес обследование повторяют с обязательной консультацией гинеколога. Определяют толщину эндометрия. Толщина эндометрия до 5 мм, как правило, гарантирует от дисфункциональных маточных кровотечений в результате передозировки эстрогенов, несмотря на комбинированный их прием с гестагенами. Чистые эстрогены без гестагенного прикрытия допустимо применять только у женщин с удаленной маткой.

Принципы проведения ЗГТ

Для постоянной заместительной гормональной терапии применяют только натуральные эстрогены: эстрадиол, эстрон и эстриол. Из препаратов эстрадиола в европейских странах наиболее часто используется эстрадиол-валерат (Е2V) в дозах 1—2 мг/сут или 17b-эстрадиол в дозе 1 мг/сут. Эстрон используется в форме конъюгированных эстрогенов в виде препарата «Премарин», где он является основным компонентом наряду с эквилином и 17-дигидроэквилином (рекомендуемая доза — 0,625 мг/сут). Этот препарат широко используется в США, странах Латинской Америки и Юго-Восточной Азии. Эстриол для перорального применения выпускается в таблетках пo 1—2 мг, а также в виде кремов и вагинальных шариков для местного использования. Поскольку основная цель ЗГТ — получение метаболических эффектов, а не пролиферация эндометрия, следует придерживаться принципа снижения дозы как эстрогенных компонентов, так и гестагенов. В последнее время популярность приобретают трансдермальные формы введения эстрогенов и гестагенов. Это исключает печеночный метаболизм. Терапевтическая доза снижена до 0,05—0,1 мг/сут. Трансдермальное введение в виде пластырей и гелей удобно в применении, более равномерно выделяется эстрадиол, практически исключается его влияние на коагуляцию. Однако существует мнение, что пероральный путь введения эстрогенов более эффективен для коррекции липидного спектра. В лечении урогенитальных нарушений местный эффект легко достигается при вагинальном введении свечей с эстриолом.

Гестагены должны применяться в минимальных дозах, обеспечивающих секреторную трансформацию эндометрия. Они добавляются к эстрогенам в течение 10—12 дней для предотвращения эстроген-индуцированной гиперплазии эндометрия и возможного риска его перерождения. В качестве гестагенов наряду с прогестероном используются его производные: 20α- и 20β-дигидростерон, 17α-гидроксипрогестерон, производные 19-нортестостерона (норэтистерон ацетат, левоноргестрел, гестоден). Орально применяемые гестагены в зависимости от дозы и структуры могут препятствовать положительному влиянию эстрадиола на клетки печени из-за частичного андрогенного эффекта. Натуральный прогестерон обладает наименьшим гепатоцеллюлярным эффектом, а производные 19-нортестостерона — наибольшим. Трансдермальное введение обеспечивает минимальное воздействие на клетки печени.

В пременопаузе может использоваться терапия только гестагенами или эстроген-гестагенными комбинациями в циклическом режиме, в менопаузе (до 55 лет) — эстроген-гестагенными комбинациями (в том же режиме). Однако относительно схем лечения у клиницистов единого мнения нет. Предпочтение отдается эстроген-гестагенным комбинациям в менопаузе в постоянном режиме, исключающем появление менструальноподобных реакций. В позднюю постменопаузу эстроген-гестагенные комбинации назначаются только в постоянном режиме. В комплексную терапию КС входит диета, предупреждающая развитие остеопений (с содержанием Са до 1200—1500 мг/сут). Обязательно поддерживать достаточную физическую активность, преследующую те же цели. Для более быстрой нормализации психического статуса ЗГТ сочетают с назначением транквилизаторов, снотворных или психотропных препаратов в зависимости от степени выраженности депрессии. Весьма эффективны ксанакс (0,25 мг), начиная с двух таблеток утром и вечером, увеличивая дозу каждые 2—3 дня до 2 мг/сут, курс — 2—3 недели; при нарушении сна — хальцион по 0,25—0,5 мг на ночь, курс — 7—14 дней; при тревожных состояниях — феварин (100 мг), начиная с 1/4 таб. в сутки, увеличивая дозу каждые 2—3 дня до 100 мг/сут, длительно, курс — не менее 6 недель. Эффективен также антидепрессант леривон (30 мг) длительно, по 1/2 таб. на ночь, курс — 4—6 недель.

Гормональная терапия климактерического синдрома должна продолжаться не менее года, в противном случае его симптомы могут вернуться. Для других целей — профилактики остеопороза, замедления процессов старения — длительность ЗГТ должна составлять не менее 5—7 лет. Поскольку с возрастом ослабевает действие не только половых гормонов, в комплексное лечение должны включаться тироидные гормоны (50—100 мкг L-тироксина, 8—16 ЕД гормона роста 1—2 раза в неделю), меланотонин, ДГЭА, андрогены (индивидуально в каждом конкретном случае). Но такая терапия в настоящее время только разрабатывается. В перспективе оральные препараты ЗГТ, скорее всего, будут заменены на трансдермальные формы (в виде гелей и кремов). В более далекой перспективе ЗГТ будут сочетать с препаратами—супрессорами гена старения, что позволит женщинам сохранить физическую и умственную активность до глубокой старости.

Литература

  1. Балан В.Е., Сметник В.П. Урогенитальные расстройства в климактерии. — М., 1998.
  2. Сметник В.П., Кулаков В.И. Руководство по климактерию. — М., 2001.
  3. Amelsvoort T., Murphy D. // Gynecology Forum. — 1999. — V.4, N 2. — P.25—29.
  4. Falkeborn M. et al.// Arch. Intern. Med. — 1993.— V. 153. — P.1201.
  5. Gould E., Woolley C.S., Frankfurt M., M с Ewen B.S. // J. Neurosci. — 1990. — V.10. — P.1286—1291.
  6. Hassager C., Christiansen C. // Maturitas. — 1988. — V. 9. — P.315.
  7. Lindsay R. // Lancet. — 1993. — N 341. — P.801.
  8. McKinlay S.M. et.al. // Maturitas. — 1992. — V. 14. — P.103.
  9. Meldrun D.R., Davidson B.J., Tarun I.V., Judd H.I. // Obstet. Gynecol. — 1981. — V. 57. — P.626.
  10. Stampher M.J., Colditz G.A. // Prev. Med. — 1991. — V. 20. — P.47.
  11. Thompson S.G., Meadle T.V., Greenberg G. // J. Epidemiol. Comm. Health. — 1989. — V. 43. — P.173.
  12. Wingo P.A., Layde P.M., Zec N.C. et al. // JAMA. — 1987. — V.257. — P.209.

Медицинские новости. — 2004. — №7. — С. 48-54.

источник

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector